新生児マウスモデルは SARS の伝播性を特徴づける

Mar 12, 2024

Nature Communications volume 14、記事番号: 3026 (2023) この記事を引用

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SARS-CoV-2感染の研究において小動物モデルは課題となっており、ほとんどの研究者はゴールデンハムスターやフェレットを使用している。 マウスには、低コスト、広範な入手可能性、規制や飼育上の課題が少ない、多用途の試薬や遺伝子ツールボックスが存在するという利点があります。 ただし、成体マウスは SARS-CoV-2 を強力に感染させるわけではありません。 今回我々は、臨床的SARS-CoV-2分離株の伝播を可能にする新生児マウスに基づいたモデルを確立する。 私たちは、祖先 WA-1 の指向性、気道複製および伝達を、変異体アルファ (B.1.1.7)、ベータ (B.1.351)、ガンマ (P.1)、デルタ (B.1.617.2)、オミクロンと比較して特徴付けます。 BA.1 およびオミクロン BQ.1.1。 私たちは、指標マウスからの感染粒子の排出のタイミングと規模における変異間の違いを特定し、その両方が接触マウスへの感染を左右します。 さらに、ORF6またはORF8宿主アンタゴニストのいずれかを欠く2つの組換えSARS-CoV-2の特徴を明らかにした。 ORF8 を除去すると、ウイルスの複製が下気道に移動し、その結果、我々のモデルでは感染が大幅に遅延し、減少します。 私たちの結果は、SARS-CoV-2感染のウイルスおよび宿主決定因子を特徴付ける新生児マウスモデルの可能性を実証すると同時に、この文脈におけるアクセサリータンパク質の役割を明らかにします。

世界的なワクチン接種の取り組みと自然免疫の増加にも関わらず、新たに出現した SARS-CoV-2 変異種は引き続き感染し、何百万人もの人々の健康に負担をかけています。 問題となる過去の亜種には、アルファ (B.1.1.7)、ベータ (B.1.351)、ガンマ (P.1)、デルタ (B.1.617.2)、オミクロン (B.1.1.529) が含まれます。系統 XBB.1.5 は現在、2023 年前半を支配しています1。変異体は、スパイク (S)、ORF1a、ORF1b、ヌクレオカプシド (N)、ORF3a、ORF6、ORF7a、ORF8、ORF9b、エンベロープ (E) など、ウイルス ゲノム全体の主要な遺伝子が異なります。 ）、メンブレン（M）。 このエンベロープ糖タンパク質はこれまでのほとんどのワクチン接種戦略の標的抗原であり 2 、ウイルスの細胞侵入の鍵となる 3 ため、スパイクの変化には大きな注目が集まっています。 SARS-CoV-2 変異体に変異を蓄積する他の重要なホットスポットはアクセサリータンパク質であり、SARS-CoV-2 はそのうち 8 つをコードしており、その一部は抗ウイルス宿主応答、特に I 型インターフェロンの産生と応答のアンタゴニストとして機能します 4,5,6 。 SARS-CoV-2 ORF に関する当社の知識は、SARS-CoV-1 および他のコロナウイルスとの機能的類似性の推測、および ORF cDNA 過剰発現構築物または完全組換え SARS-CoV-27、8、9、10 を使用した機能研究から得られています。 新しい変異株の出現と同時に SARS-CoV-2 感染が多数発生したことは、これらの変異株の伝播強化に関する懸念を引き起こし、新型コロナウイルス感染症のパンデミックの解決に多大な影響を及ぼしました 11。

SARS-CoV-2 変異体の分子的特徴付けは、適切な抗ウイルス戦略を開発するために不可欠です。 これまでの研究では、受容体の結合と親和性、抗原回避と複製の動態、さらには病因と免疫回避を評価することによって、SARS-CoV-2 変異体の特徴付けが行われてきた 12,13。 しかし、変異株の伝播と変異株特有の伝播の違いを支配する分子機構に関する比較研究はまだ不足しています。 これは部分的には、フェレットやハムスターなどの現在の動物モデルに固有の制限によるものです。 SARS-CoV-2 の病因と伝播の研究には優れたモデルである 14,15,16 が、特別な住居が必要であり、指標あたりの接触動物の数が限られており、種特異的な試薬が不足しており、遺伝的物質の利用可能性がまったくないか限られています。感染の宿主要因に関する機構研究を実行するための操作。 対照的に、マウスは多用途で容易に利用できる遺伝的ツールボックスを提供し、試薬も広く入手可能です。 しかし、成体マウスは、感染しやすいにもかかわらず、インフルエンザウイルスなどの呼吸器ウイルスを効率的に伝染させません17。 我々は以前、30 年以上細菌感染 18,19 と 7 年間感染 17,19,20,21,22 の研究に使用されてきた新生児マウス 17 を使用することで、インフルエンザウイルスのこのハードルを克服しました。 このモデルは、マウスパルボウイルスの感染を研究するために他の人によっても首尾よく適用されています23。 私たちの以前の研究では、インフルエンザウイルス株特異的な伝播の違い、インフルエンザウイルス伝播の防御における体液性免疫の役割、およびインフルエンザウイルスと肺炎球菌の同時感染時のシアリダーゼ発現の影響が明らかになりました17。 ただし、SARS-CoV-2 についてはモデルが確立されていません。